Barbara Nüsse, 1943 in Essen geboren, studierte Schauspiel an der Otto-Falckenberg-Schule in München. Sie arbeitete unter anderem mit Hans Lietzau am Residenztheater München, in Köln mit Hansgünther Heyme und Roberto Ciulli, sowie in Stuttgart und Bochum mit Claus Peymann und Niels-Peter Rudolph zusammen. Von 1980-1985 war Barbara Nüsse am Schauspielhaus Hamburg und von 1986-1989 am Schillertheater Berlin engagiert. Mit dem Regisseur Ulrich Waller entwickelte sie eigene Projekte,  so 1986 auf Kampnagel „Penelope“, den Monolog der Molly Bloom aus „Ulysses“ von James Joyce. Ab 1989 arbeitete sie in Basel, Düsseldorf, Köln, Zürich, München und Hamburg mit Barbara Bilabel, Kazuko Watanabe, Thirza Bruncken, Elke Lang, Werner Schroeter, Wilfried Minks, B.K. Tragelehn, David Mouchtar-Samourai und Christoph Marthaler.

Sie wurde mit verschiedenen Preisen und Ehrungen ausgezeichnet, so erhielt sie im März 2010 den Gertrud-Eysoldt-Ring 2009 der Stadt Bensheim, der ihr vor allem für ihre Darstellung als „König Lear“ (Schauspiel Köln, Regie Karin Beier) überreicht wurde. 2018 wurde Barbara Nüsse der Deutsche Theaterpreis Der Faust verliehen in der Kategorie Beste darstellerische Leistung im Bereich Schauspiel (für ihre Rolle „Prospero“ in „Der Sturm. A Lullaby for Suffering“, Regie Jette Steckel).

Seit der Spielzeit 2010/11 ist Barbara Nüsse Ensemblemitglied des Thalia Theater, wo sie u.a. mit den Regisseuren Nicolas Stemann und Johan Simons zusammenarbeitete. Mit dem Regisseur Luk Perceval verbindet sie eine enge Zusammenarbeit.